Сериал "Проповедник" рассказывает историю Джесси Кастера. Он - священник, который ведёт службу в одном из небольших городков Техаса, однако сам уже давно не верует и ведёт образ жизни, далёкий от присущего людям его статуса. Правда, пришло время, когда персонажу ничего не останется, кроме как поверить в существование сверхъестественных сил: странное существо Генезис вселяется в тело главного героя. Оно представляет собой дитя демона и ангела, которое одновременно несёт в себе безмерное количество света, но в то же время переполнено яростным злом. К тому же при определённом раскладе Генезис способен стать таким же могущественным, как сам Бог, поэтому его опасаются многие небесные жители. Главный персонаж объединяется с бывшей возлюбленной Тюльпан, а также берёт к себе в команду вампира Кэссиди, вместе с которыми и отправляется в большое путешествие на поиски того, в кого никогда не верил. Джесси уверен, что если встретит Бога, то сможет с ним поговорить обо всём, однако больше всего пока что главного героя волнует избавление от надоедливого детища ангела и демона. Генезис же, в свою очередь, продолжает развиваться в теле несчастного.